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中国医药报 2005年9月17日

应对胸膜间皮瘤--困难与希望同在

有一种恶性肿瘤，全球每年发病在1.5万例以下，其发病主要与接触石棉有关，潜伏期通常在20~40年，大多数患者到疾病晚期才被发现，而此时患者的中位生存期只有4~9个月，肿瘤专家面对它无不感到十分棘手--它就是恶性胸膜间皮瘤。近日，在礼来公司于成都举办的"全国胸膜间皮瘤论坛"中，国内近百名肿瘤专家首次就恶性胸膜间皮瘤的诊治难点问题和最新治疗方案进行了学术探讨。通过对大会和有关专家的采访，记者了解到，恶性胸膜间皮瘤的治疗之难，在于手术和传统化疗对该病疗效甚微，而一种具有三靶点作用机制的新的化疗药物培美曲塞二钠（Pemefrexed disodium,Alimta），为该病的治疗带来了希望。

剥茧抽丝--诊治方法多难度大

恶性胸膜间皮瘤对许多人来说非常陌生：它是一种什么样的疾病？是什么原因导致了它的发生？是否可以预防它的发生？治疗效果怎样……针对这些问题，在本次论坛中，上海市胸科医院廖美琳教授从病因到诊断治疗，对恶性胸膜间皮瘤进行了论述与分析。

■接触石棉为主要病因

"恶性胸膜间皮瘤来源于胸膜间皮细胞，是一种较少见的进展性胸部恶性肿瘤。"廖美琳教授在点明了恶性胸膜间皮瘤的性质后接着对本病的发病和病因作了介绍。

恶性胸膜间皮瘤占整个胸膜肿瘤的5%，占全部癌症的0.02%~0.4%，其国外发病率为0.07%~0.11%，国内的发病率为0.04%。

在美国目前每年该病的新发病例为2000~3000例；西欧每年发病约在5000例；澳大利亚自1981年以来，发病率逐年上升，男性百万人口中有59.8人发病，女性百万人口中有10.9人发病，为全世界报道该病发病率最高的国家。

恶性胸膜间皮瘤的主要致病因素为石棉接触。有研究表明，青石棉的致癌能力10倍于铁石棉，而铁石棉的致癌能力10倍于温石棉。但并非只有与石棉直接接触才会患恶性胸膜间皮瘤，有报告显示，通过触摸工作人员的工作服间接接触到石棉的人，也会发生恶性胸膜间皮瘤。此外，有20%该病患者的发病可能与接触沸石、玻璃纤维、辐射、SV40病毒、二氧化钍以及家族遗传（常染色体显性遗传）有关。

石棉对人体的危害在工业化发达国家已日益受到重视。美国自1971年起开始禁止工作场所使用石棉，因此目前美国已过了该病发生的顶峰期。欧洲的相关禁令晚于美国，估计欧洲该病的发生高峰在2020年。国内对石棉暴露的危害性认识稍迟，估计该病发病的高峰还未到来。

■多数患者确诊时已至晚期

廖美琳教授指出，几乎所有的患者在被诊断为胸膜间皮瘤时，就已经具有一些癌症症状，通常表现为严重疼痛、呼吸困难、体重减轻和疲乏，95%的患者会出现胸腔积液。需要强调的是恶性胸膜间皮瘤最严重的症状是疼痛，这是由于许多神经末梢位于胸膜中，肿瘤生长对神经末梢的刺激，使患者的疼痛达到难以置信的程度。此外，由于肿瘤挤压或压迫肺，限制膈肌动度，使患者不能正常呼吸。该病其它的症状包括咳嗽、声嘶、发热、盗汗、呼吸音降低或消失、单侧胸腔呈"冰冻胸"状，胸廓运动受限。

■缺乏特异性诊断标准

"恶性胸膜间皮瘤的临床表现无典型特征，与结核性胸膜炎、肺癌胸膜转移伴胸腔积液在临床表现、影像学特点和胸腔积液性质上有较多的相同之处，故容易把胸膜间皮瘤误诊为结核性胸膜炎、肺癌胸膜转移。对此应特别注意！"廖美琳教授强调。

恶性胸膜间皮瘤的诊断方法主要有影像学、胸水涂片、细胞学检查以及胸膜活检和胸腔镜检查等。典型的X线表现为胸内侧弥漫性不规则胸膜增厚和突向胸膜腔内的多发结节，呈波浪状（如果这种结节不存在于肺内而只广泛存在于胸膜，更应提高警惕）。人体标本可见病变常发生于壁层胸膜或膈胸膜，呈弥漫性生长，使胸膜增厚，形成多发生融合结节或肿块；因肿瘤生长可使胸膜腔消失，常见坏死和出血。光镜下瘤细胞极似腺癌，排列成乳头状、索条状、腺样结构。此外，免疫组化检测在恶性胸膜间皮瘤的诊断中具有重要地位。

依照病理分型，恶性胸膜间皮瘤分为上皮样型--占50%~60%。常见有管状乳头状、腺瘤样和实性片状变型；肉瘤样型--占7%~10%；混合型--包含上皮样和肉瘤样型两种成分。

■多种疗法并举

目前，治疗恶性胸膜间皮瘤的方法包括手术、放疗、化疗以及多学科联合治疗等。廖美琳教授对其一一进行了介绍。

以手术切除恶性胸膜间皮瘤来达到治愈该病的可能性很小，仅仅适用于早期患者。而恶性胸膜间皮瘤的早期发现、诊断非常困难，等到发现该病时患者常常已超过可完全性手术切除的适应范围。手术的目的是缓解症状、减少瘤负荷，手术常因病变范围极为广泛而涉及胸顶、肺尖、纵隔、胁肋及横膈，有时还会侵及腹腔。目前，还没有用胸腔镜胸膜切除（或剥脱）术整个剥除切清胸膜的报道，该手术患者的胸膜外全肺切除术是自胸膜外将胸膜连同肿瘤整块切除，包括一侧全肺、心包和膈肌。

放疗是患者手术后的辅助疗法，以缩小肿瘤体积，预防胸腔穿刺活检、胸腔镜术后和手术伤口种植性播散。但由于病变范围广泛，肿瘤周围被肺组织包围，导致化疗十分困难。

化疗主要应用于无手术条件的患者，是目前治疗恶性胸膜间皮瘤的最常用手段。但大多数化疗药对该病的缓解率低于20%。目前，培美曲塞二钠+顺铂方案，在恶性胸膜间皮瘤的治疗上具有明显优势。

恶性胸膜间皮瘤的多学科治疗包括手术、化疗、放疗联合免疫、基因治疗及光动力疗法。

有报告指出，14例用甲基苄肼联合放疗者的中位生存期为10.9个月；33例应用环磷酰胺联合放疗者的中位生存期为10.8个月，而13例仅接受放疗者的中位生存期仅7.8个月。

一项恶性胸膜间皮瘤的分子生物学研究发现，该肿瘤有很多自泌生长因子高度表达现象（包括新生血管生成因子、上皮生长因子、cox蛋白等），因此研究者提出，用相应生长因子的抑制性生物靶点治疗药物，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体作用的酪氨酸激酶抑制剂SU5416(semaxamib)和人类抗VEGF单抗抗体，就可阻断VEGF和其受体结合。

还有许多恶性胸膜间皮瘤的多学科治疗方法尚处于基础或临床研究阶段，人们期待着这些研究的结果早日问世。

新治疗模式提高患者生存率

中山大学肿瘤医院的张力教授将培美曲塞二钠的问世作为分水岭，向记者介绍了恶性胸膜间皮瘤治疗的发展。他说，在培美曲塞二钠问世以前，几乎所有的恶性胸膜间皮瘤化疗研究得出的结果都是阴性的，只有顺铂表现出的10%~15%的缓解率，能带给人们一点安慰。培美曲塞二钠的问世，使恶性胸膜间皮瘤的治疗第一次有了一线用药，其在延长患者生存期上表现出的优势，扭转了恶性胸膜间皮瘤治疗上的困境。张力教授分别从这两个不同时期的相关研究中，各选取一项有代表性的研究，来佐证他的上述评价。

■单用顺铂疗效不佳

2002年，国际上的一项Meta（合并研究结果和对研究结果进行齐性检验的统计方法）分析研究，对1965~2001年间不同国家开展的53个恶性胸膜间皮瘤化疗临床研究（共涉及2320例采用全身化疗的患者）进行了回顾性总结。这项研究根据2320例患者用药的不同，将其分为4组。第一组的用药含顺铂不含阿霉素；第二组的用药含阿霉素不含顺铂；第三组的用药既含阿霉素又含顺铂；第四组的用药不含阿霉素也不含顺铂。结果，第一组的有效率是23%；第二组有效率是11%；第三组的有效率是28%；第四组的有效率是11%。"这表明，患者的用药中可以没有阿霉素，但不能没有顺铂。即便如此，顺铂的疗效也算不上鼓舞人心。"张力教授介绍的这项Meta分析，让记者有一种山重水复的感觉。

■培美曲塞二钠+顺铂临床优势明显

"2003年，一项来自19个国家、456例病例的注册临床研究结果显示，培美曲塞二钠联合顺铂的化疗方案能显著增长恶性胸膜间皮瘤患者的生存期。"很快，张力教授又把记者带到了柳暗花明的境界。

该研究从1988年开始。研究者将上述456例患者中的448例（不宜手术及未接受化疗）分为两组：第一组226例患者采用培美曲塞二钠（500毫克/米2体表面积）和顺铂（75毫克/米2体表面积）治疗；第二组222例患者只采用顺铂治疗。两组都是静脉给药。

试验初期，第一组出现嗜中性白细胞减少、重度腹泻、重度口干等维生素缺乏性毒副反应。随后，研究者为第一组添加了叶酸和维生素B12，从而显著降低了药物的血液性毒性和胃肠道毒性（包括药物相关死亡）。

该研究结果表明，第一组的中位生存期为12.1个月，第二组为9.3个月；第一组的疾病进展期为5.7个月，第二组的为3.9个月；第一组的有效率为41.3%，第二组的为16.7%；添加叶酸和维生素B12对第一组的生存时间没有不利影响；第一组的生活质量显著好于第二组的。

张力教授说，基于上述研究结果，2004年初，美国食品药品管理局批准培美曲塞二钠与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。今年8月中旬，该药在获得我国国家食品药品监管局的批准后，已正式进入我国市场。

张力教授认为，培美曲塞二钠的疗效，得益于它独有的作用机理，即它是一种可抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶的抗叶酸代谢化疗药物。它通过干扰细胞复制过程中的叶酸依赖性代谢而发挥作用。这种多靶点抗肿瘤作用，使其在欧洲和美国还被作为治疗非小细胞肺癌的二线药物。

综合运用影像技术提高诊断水平

病理学看的是微观，影像学看的是宏观。而我国著名影像学专家、上海华东医院张国桢教授在向记者介绍恶性胸膜间皮瘤的影像学诊断之前，第一句话强调的是要对该病进行综合诊断。然后，他才比较详细地对该病的影像学基本特征、多种影像技术的诊断作用以及对影像学检查出现误判的原因进行了阐述与分析。

■四点影像学特征为诊断关键

"恶性胸膜间皮瘤影像学基本特征有4点：患侧胸膜广泛性增厚,伴有增强结节及胸水(占60%)；患侧胸膜收缩及胸廓塌陷(占25%)；出现胸壁、纵隔、心包、肋骨、脊柱及腹腔的转移(占10%)；患侧胸膜钙化(占5%)。"张国桢教授的介绍言简意赅。但在接下来对这4点特征进行分析时他反复强调，对结节要特别注意，所以影像学检查一定要做增强处理，一旦发现结节就要考虑肿瘤的问题。而胸膜广泛性增厚,伴有增强结节及胸水表明恶性胸膜间皮瘤处于1期--结节可以有几个，并侵犯到纵隔、胸壁。患侧胸膜收缩及胸廓塌陷的影像多见于非接触石棉者，患者无胸水，增强检查以后可见广泛的结节，并侵犯到纵隔、胸膜，此为2期表现。影像显示胸壁、纵隔、心包、肋骨、脊柱、腹腔转移的患者肿瘤多已处于3期，患者可出现严重的疼痛。对患侧胸膜钙化的影像，临床上往往被误判为结核，因此需要特别注意。

■综合判定　减少误诊

张国桢教授指出，在恶性胸膜间皮瘤的影像学诊断中，传统的透视及胸片检查仍不可忽视，它可以发现病变，并对其进行筛选。B超可用于对患者进行胸腔抽液和活检。CT对于该病是最常用、最有价值和必不可少的检查方法。CT增强扫描可显示出胸膜增厚、胸膜结节、胸膜肿块，特别是在评价肿瘤TNM分期方面，CT的作用明显优于胸片。磁共振（MRI）对该病的诊断有重要的价值，即在需要显示胸壁、横膈和其它筋膜受累时，可以把它作为补充性解决疑难问题的影像学检查。正电子发射体层摄影（PET）作为鉴别诊断该肿瘤的良恶性质有一定帮助，其最主要的价值是对该肿瘤进行TNM分期及预后评价，是对其它影像学检查的补充，不作为常规使用。"在对影像学诊断无把握时，应结合临床资料及介入穿刺或胸腔镜软组织活检进行综合判断，以便做出定性诊断。

张国桢教授接着对恶性胸膜间皮瘤患者的误诊情况进行了分析。患者可能被误诊为肺癌、粟粒性结核、结核性胸膜炎伴胸腔积液、自发性气胸、肺结核、慢性肺脓肿、胸膜转移瘤等。

张国桢教授认为，导致患者被误诊的原因主要为恶性胸膜间皮瘤的临床症状无特异性，易与上述疾病的症状相混淆；该肿瘤的影像学表现呈多样性，有些表现不易与肺腺癌、结核、肺脓肿等相区别；病理取材部位不准；医生对患者的主诉不重视等。

张国桢教授建议，在胸膜穿刺的细胞学涂片上,找到伴有异形及细胞核不规则的单层立方或扁平上皮细胞时,可结合影像学上的典型征象,对恶性胸膜间皮瘤作出临床诊断。

本报记者靖九江

相关链接：恶性胸膜间皮瘤的TNM分期

▲T：原发肿瘤大小及范围

T1a，肿瘤局限于同侧壁层胸膜，包括纵隔和膈肌侧胸膜；不累及脏层胸膜。

T1b：肿瘤累及同侧胸膜面（包括壁层或纵隔、膈肌和脏层胸膜）。

T2，肿瘤累及同侧胸膜面（包括壁层或纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少有下列的一种表现：累及膈肌；融合的脏层胸膜（包括叶、段间裂）或肿瘤自脏层胸膜侵入肺实质。

T3，局部广泛病变但有切除的可能，肿瘤累及所有同侧胸膜（包括壁层或纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少有下列的一种表现：累及胸内筋膜；侵及纵隔脂肪；孤立、可完全切除的肿瘤，但侵入胸壁软组织；累及心包但未侵及心肌。

T4，局部广泛病变技术上无法切除的肿瘤，肿瘤累及所有同侧胸膜（包括壁层或纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少有下列的一种表现：肿瘤在胸壁弥漫性播散或呈多灶性肿块，伴或不伴同侧肋骨破坏；直接经横膈侵及腹膜；直接侵及对侧胸膜；直接侵及一个或多个纵隔器官；直接侵及脊柱；肿瘤侵及心包内膜，伴或不伴有心包积液，或肿瘤累及心肌。

▲N：淋巴结转移

Nx，区域淋巴结无法评价；N0，无区域淋巴结转移；N1，转移至同侧支气管肺或肺门淋巴结；N2，转移至隆突下或同侧纵隔淋巴结，包括同侧乳房内淋巴结；N3，转移到对侧纵隔淋巴结，对侧乳房内淋巴结，同侧或对侧锁骨上淋巴。

▲M：远处转移

Mx，远处转移无法评价；M0，无远处转移；M1，有远处转移；

Ⅰ期:Ⅰa，包括T1a、N0、M0；Ⅰb，包括T1b、N0、M0。

Ⅱ期:包括T2、N0、M0；

Ⅲ期:包括全部T3、M0，N1、M0，N2、M0。

Ⅳ期：包括全部T4。